A conscientização sobre a importância da defesa do organismo contra a invasão microbiana não pôde se desenvolver até que a comunidade médica aceitasse o conceito de doenças infecciosas. Quando infecções como a varíola e a peste se espalharam pela sociedade antiga, embora muitos tenham morrido, várias pessoas se recuperaram. Em algumas raras ocasiões, percebeu-se que os indivíduos curados não adoeciam em outras epidemias – um sinal de que haviam desenvolvido imunidade. Por volta do século XII, os chineses observaram que aqueles indivíduos que resistiram à varíola se tornaram resistentes a posteriores exposições ao vírus. Sendo pragmáticos, os chineses passaram a deliberadamente infectar crianças com o vírus da varíola, inserindo crostas das feridas de indivíduos infectados em pequenos cortes feitos na pele dessas crianças crianças.
Aquelas que sobreviveram à doença ficaram protegidas pelo resto da vida. Em uma época em que a mortalidade infantil era elevada, os riscos inerentes a essa prática foram aceitos. Com a evolução desta técnica, descobriu-se que a utilização de materiais (crostas de feridas) provenientes de infecções mais brandas minimizava os riscos. Assim, a mortalidade em função da inoculação do vírus da varíola (“variolação”) caiu para cerca de 1%, enquanto a observada nos casos clínicos era de 20%. O conhecimento sobre a “variolação” difundiu-se pela Europa no início do século XVIII e esta técnica passou a ser amplamente utilizada.